“小冰河期”的叠加效应，一是无休止的战争，二就是爆发鼠疫——在几次小规模的鼠疫之后，一场波及华北数省的大鼠疫终于在山西爆发。
万历八年（1580年），“大同瘟疫大作，十室九病，传染者接踵而亡，数口之家，一染此疫，十有一二甚至阖门不起者”。同年，在太原府（治今太原）的太谷 县、忻州、苛岚州及保德州都有大疫的记载。次年，疫情传至辽州（今左权），再传至潞安府（今长治），疫情进一步扩大。
疫情患者表现为脖子肿大，传染性极强。 万历十年鼠疫传到相邻的河北宣府（治今宣化）地区，这里是军卫密集的军事重镇。疫情发生时，“人肿颈，一二日即死，名大头瘟，起自西城，秋至本城，营盘死者不可胜数……冬传至北京，明年传南方。”边防将士染病暴亡者多达数千人。
此疫不仅造成怀来卫城中的人口大量死亡，并且传入明国都城北京。“朝发夕死”、“一家尽死孑遗”是对鼠疫发病迅速，快速传染及病死率高等特点的形象描述。
“疙瘩”是对腺鼠疫患者的淋巴结肿大的直观描述。崇祯十六年夏秋间北京城中的人口死亡率大约为40％甚至更多，疫情甚至使全家都灭了门。又如河间府景县，“崇祯十六年大疫，病者吐血如西瓜水立死。”传染之快，惨状之酷烈，亘古未有。
当时明帝国都城北京实际已是一座恐怖的疫城。如一份清代档案提到崇祯十六年二月的北京城，“大疫，人鬼错杂。薄暮人屏不行。贸易者多得纸钱，置水投之，有声则钱，无声则纸。甚至白日成阵，墙上及屋脊行走，揶揄居人。每夜则痛哭咆哮，闻有声而逐有影”。死人过多，无人收敛，白天已可见城中处处鬼影，真令人毛骨悚然。
《明史纪事本末》卷78中说，当时京师内外城堞有守军精锐6万，京营兵遭瘟疫，死2万人以上，其精锐又被太监选去护驾，登城墙的兵士大多羸弱多病，且朝不保夕，故而京城不守。
公元1644年，即李自成攻入北京的同年，北京处于大瘟疫之末期，为保住皇宫，朝廷采用意大利传教士利玛窦在明神宗时期的建议，命令禁卫军围绕紫禁城点燃一百堆篝火，大火熊熊燃烧，从而有效地阻断瘟疫的空气传播。
明国京营兵士在遭受鼠疫侵袭之后，元气大伤，以至于北京城墙上，平均每三个垛口才有一个羸弱的士兵守卫，这怎么能抵挡李自成百万大军的进攻呢？事实上，北京城是不攻而克的。
由于鼠疫的流行与旱灾、蝗灾及战乱相伴随，明代万历和崇祯二次鼠疫大流行中，华北三省人口死亡总数至少达到了l000万人以上。这一时期明国人口急剧减少，农业生产急剧下降，军队羸弱涣散，毫无战斗力，因此满洲清国能顺利入主中原就不足为奇了。
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